In den Jahren 1473/74 kommt es wegen einer Dürre und dem kalten Winter zu einer regionalen Hungersnot.
Bischof Johann von Hildesheim schließt mit Heinrich von Saldern einen Vertrag, in dem er zusichert, die Pfandschaft über Lauenstein/Ith nicht zurückzufordern, solange Heinrich von Saldern lebt. Der Bruch dieses Vertrages führt später zur Stiftsfehde.
Bei einem Stadtbrand am 16.03.1510 wird ein großer Teil der Stadt vernichtet.
1515 kündigt Bischof Johann v. Hildesheim den Söhnen Heinrichs von Saldern den Vertrag über die Pfandschaft des Amtes Lauenstein/Ith. Es kommt zu Verhandlungen und im März zu einem Schiedsspruch, der nicht eingehalten wird.
Was als religionswissenschaftliche Auseinandersetzung beginnt, wird bald ganz Europa erschüttern: Luther veröffentlicht zunächst nur wenig beachtet seine Thesen zur Reformation der Katholischen Kirche.
Im Januar 1518 verbündet sich Bischof Johann von Hildesheim mit Herzog Heinrich von Lüneburg-Celle gegen Bischof Franz von Minden und Herzog Erich von Calenberg. Damit beginnt die Stiftsfehde, die vier Jahre dauern sollte.
Die kriegerischen Auseinandersetzungen weiten sich aus und es kommt zum offenen Kampf.
Im Juni 1519 wird Peine belagert, der Südteil der Stadt brennt nach dem 1. Angriff ab. Die Burg kann gehalten werden. Beim 3. Ansturm geht die ganze Stadt in Flammen auf.
Burg Peine ist Bischof Johanns Hauptfestung. Sie wird im Herbst 1521 wochenlang belagert, kann aber gehalten werden.
Auch bei der dritten Belagerung im Juli 1522 beweist sich die Burg Peine "das Eulennest" als uneinnehmbar. Die Belagerungen sind auf der Peiner Hochzeitsschüssel von 1543 dargestellt.
Für 12.000 Goldgulden kommt Peine in den alleinigen Pfandbesitz der Stadt Hildesheim. Somit bestimmt die Stadt Hildesheim, und nicht mehr das Stift Hildesheim, über die Religionszugehörigkeit in Peine.
Im Nordteil des heutigen Kreisgebietes wird die lutherische Lehre eingeführt.
Unter Anleitung von Johannes Bugenhagen, einem Freund Luthers, wird in Braunschweig die Reformation eingeführt. Im gleichen Jahr bekennt sich auch die Bürgerschaft von Goslar zur lutherischen Lehre.
Am 27.8.1542 bekennt sich der Rat der Stadt Hildesheim zur lutherischen Lehre. Als Pfandinhaber sorgt die Stadt Hildesheim ebenfalls für die Durchführung der Reformation in Peine.
Für 10.000 Gulden löst 1551 der neugewählte Bischof Friedrich von Holstein das Amt Peine von der Stadt Hildesheim aus. Der neue Bischof fördert die Reformation in Peine.
Am 15. Mai 1557 kommt es zu einem verheerenden Stadtbrand, bei dem auch das Rathaus und die auf dem Marktplatz stehende Kirche zerstört werden. Alle Urkunden der Stadt werden vernichtet.
Am 08.12.1572 bestätigt Bischof Burchard von Oberg die Stadt Peine in ihren alten Rechten.
Die ersten bekannten Statuten der Stadt Peine werden vom Rat herausgegeben.